KRAS G12C抑制剂中间体(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7- 二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸的合成新方法

doi:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.23085

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摘要 RAS基因突变是癌症中常见的基因突变类型，而KARS基因突变是RAS突变中影响最大的突变。KRAS G12C突变是KRAS基因中发生率较高的一种突变形式，是当前药物开发的重要靶点。构效关系表明：苯并[d]噻唑片段的引入有助于提高化合物对KRAS G12C的抑制活性，因此对该关键中间体的合成方法做了进一步的研究。本研究改进了KRAS G12C抑制剂中间体(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸的合成方法，以2-溴-3,5-二氟苯胺为起始物料，经4步反应制备得到(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7-二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸。该方法合成步骤较文献方法节约2步，且无需使用昂贵的钯催化剂。同时也对合成方法中关键工艺步骤进行了优化，选用NBS/MeSO3H关环，80 ℃下反应4 h，中间体2收率提高至90%以上；此外还对最后一步硼化反应进行了优化，放弃使用昂贵的钯催化剂，采用硼酸三异丙酯和正丁基锂的条件来制备产物硼酸，经柱层析纯化后收率可以达到30%以上，节约了生产成本。并利用MS和H NMR确证了其结构。

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关键词 ： KRAS, G12C, 苯并[d]噻唑, 硼酸, 合成, 新方法

收稿日期: 2023-06-26

作者简介: 朱益忠(1981-)，男，汉族，江苏无锡人，博士，主要从事药物研究， E-mail: zhuyzhong@aliyun.com。

引用本文:

朱益忠，王路路，梁潮根. KRAS G12C抑制剂中间体(2-((叔丁氧羰基)氨基)-5,7- 二氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸的合成新方法[J]. 合成化学, 2024, 32(05): 457-462.
ZHU Yizhong, WANG Lulu, LIANG Chaogen. A Novel Synthetic Process of KRAS G12C Inhibitors Intermediate (2-((Tert-butoxycarbonyl)amino)-5,7-difluorobenzo[d]thiazol-4-yl)boronic Acid. Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2024, 32(05): 457-462.

链接本文:

http://www.hchxcioc.com/CN/10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.23085 或 http://www.hchxcioc.com/CN/Y2024/V32/I05/457