含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2 双靶标酪氨酸激酶抑制剂
许佳敏， 魏洪磊, 李亚鑫， 杨磊夫, 莫善雁, 胡利明*
北京工业大学 化学与生命科学学院，环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室, 北京 100124
Synthesis of Quinazoline Derivatives Possessing Pyrazolone groups as Dual EGFR/VEGFR-2 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors
XU Jiamin， WEI Honglei， LI Yaxin， YANG Leifu， MO Shanyan，HU Liming*
College of Chemistry and Life Sciences, Beijing Key Laboratory of Environmental and Viral Oncology,
Beijing University of Technology, Beijing 100124, China
摘要 双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用，本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料，通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成；吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料，通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过1H NMR、 13C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性，其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC50值为10~899 nM， 15~712 nM；对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定，所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC50值为10~267 nM，对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC50值为11~433 nM，对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。
关键词 ：
二噁烷并喹唑啉 ,
吡唑酮 ,
双靶标抑制剂 ,
酪氨酸激酶 ,
抗肿瘤活性
收稿日期: 2021-04-27
基金资助: 环境与病毒肿瘤学北京市重点实验室经费资助(049000514123530)。
通讯作者:
胡利明，博士，教授， E-mail： huliming@bjut.edu.cn。
作者简介 : 许佳敏（1999-），女，河北石家庄人，硕士研究生，主要从事药物化学方向的研究。
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