新型BTK-PROTAC分子的设计、合成及生物活性评价
葛子豪1,2， 周卯2， 查永骏2， 白海云2,3*， 钟利2,3*
1. 安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230012； 2. 长三角药物高等研究院，江苏 南通 226133； 3. 百极弘烨（南通）医药科技有限公司，江苏 南通 226133
Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel BTK-PROTAC Molecules
GE Zihao1,2, ZHOU Mao2, ZHA Yongjun2, BAI Haiyun2,3*, ZHONG Li2,3*
1. College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230012, China; 2. Yangtze Delta Drug Advanced Research Institute, Nantong 226133, China; 3. Biopolar Hongye(Nantong) Pharmaceutical Co., Ltd., Nantong 226133, China
摘要 蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术在新药研发领域越来越受到重视。基于NX-5948的靶蛋白配体（Warhead）结构，采用5-氟吲哚代替吡嗪胺的思路进行改造，成功合成化合物A。为研究不同连接子（Linker）和E3配体对蛋白降解活性的影响，成功设计合成了化合物B～F，化合物A～F结构均经1H NMR和MS表征。通过蛋白质免疫印迹法（Western blot, WB）分别测定目标化合物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的降解活性。结果表明：化合物A、 C、 D、 E、 F都有近似于NX-5948的蛋白降解活性，其半数降解浓度（DC50）小于1 nM；并且所有目标化合物24 h最大降解程度（Dmax）均略优于NX-5948，为进一步化合物改造提供结构依据。
关键词 ：
蛋白降解靶向嵌合体 ,
布鲁顿酪氨酸激酶 ,
蛋白降解 ,
合成 ,
分子设计
收稿日期: 2024-01-29
通讯作者:
白海云，博士， E-mail: hybai@bio-polar.com； 钟利，博士， E-mail: lzhong@bio-polar.com。
作者简介 : 葛子豪（1997-），男，汉族，安徽亳州人，硕士研究生，主要从事药物化学研究。
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2024, Vol. 32 
