新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性

doi:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.2.16280

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摘要分别以5-溴-2-氟苯甲腈(1a)和3-溴苯甲腈(1b)为原料，经Sonogashira偶联，脱三甲基硅基保护基，三分子偶联及水解等5步反应制得中间体2-氟-5-［(4-氧代-3,4-二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］苯甲酸（6a)和3-[(4-氧代-3,4-二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］苯甲酸（6b）。环烷基甲酸经酰氯化，缩合和脱Boc保护基3步反应制得环烷基哌嗪-1-基甲酮(7a~7c)。 6a与NCS（1 eq.）反应制得5-［(6-氯-4氧代-3,4二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］-2氟苯甲酸(6c); 6a与NCS(2 eq.)反应制得5-［(6,7-二氯-4氧代-3,4二氢吡咯［1,2-d］［1,2,4］三嗪-1-基)甲基］-2氟-苯甲酸(6d)。 6a~6d, 6a~6c分别与7a~7c和1-（2-嘧啶基）哌嗪在TBTU（缩合剂），DIPEA（碱）的作用下合成了13个新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂(8a~8m)，其结构经¹H NMR和MS(ESI)表征。采用Alarm blue法研究了8a~8m对肿瘤细胞MDA-MB-436的抑制活性(IC₅₀)。结果表明：8f, 8g, 8i和8j对MDA-MB-436有较强的抑制活性（IC₅₀=30.5~69.3 nmol·L^-1）。

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关键词 ：苯甲腈, 吡咯并三嗪酮, PARP-1抑制剂, 合成, 生物活性

收稿日期: 2016-11-02

基金资助:国家自然科学基金资助项目（81302650）; 江苏高校优势学科建设工程资助项目

通讯作者: 于海涛,博士，讲师， E-mail: njubilly@njucm.edu.cn

作者简介: 刘志雄（1991-），男，汉族，江西吉安人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。 E-mail: m15195758151@163.com

引用本文:

刘志雄, 王小龙, 薛鑫, 李福卫, 于海涛. 新型吡咯并三嗪酮类PARP-1抑制剂的设计、合成及生物活性[J]. 合成化学, 2017, 25(2): 99-106.
LIU Zhi-xiong, WANG Xiao-long, XUE Xin, LI Fu-wei, YU Hai-tao. Design, Synthesis and Biological Activities of Novel PARP-1 Inhibitors with Pyrazolotriazinone Skeleton. Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2017, 25(2): 99-106.

链接本文:

http://www.hchxcioc.com/CN/10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.2.16280 或 http://www.hchxcioc.com/CN/Y2017/V25/I2/99