新型2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M 抑制剂的合成及其生物活性
段京义1 , 张银勇2 , 潜安然2 , 童林江2 , 谢华2 , 周先礼1*
1. 西南交通大学 生命科学与工程学院,四川 成都 610031； 2. 中国科学院 上海药物研究所,上海 201203
Synthesis and Biological Activities of Novel 2-Aminobenzimidazoles EGFRT790M Inhibitors
DUAN Jing-yi1 , ZHANG Yin-yong2 , QIAN An-ran2 , TONG Lin-jiang2 , XIE Hua2 , ZHOU Xian-li1*
1. School of Life Science and Engineering, Southwest Jiaotong University, Chengdu 610031, China; 2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
摘要 以1-氟-2-硝基芳烃和反式-4-氨基环己醇盐酸盐为原料，经亲核取代、还原、环化及缩合等反应合成了15个新型的2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M 抑制剂(6a~6o )，其结构经1 H NMR， 13 C NMR和HR-MS(ESI)表征。分别采用ELISA法和SRB法测定了6a~6o 的体外酪氨酸激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性。结果表明：6l 对EGFRT790M/L858R 的抑制活性最好，其IC50 为45.6±18.8 nmol·L-1 ，优于先导化合物N-{1-[(1R ,4R )-4-羟基环己基]-7-甲基-1H- 苯并[d] 咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6 ，IC50 为136.7±9.1 nmol·L-1 )，且对EGFRT790M 的选择性高达219倍；6a， 6e， 6h 和6i 对人肺腺癌细胞(NCI1975)的抑制活性较好，其IC50 值分别为1.929±0.347， 2.168±0.819， 2.335±0.787和1.930±0.529 μmol·L-1 ，优于先导化合物6 (2.653±1.395 μmol·L-1 )。
关键词 ：
1-氟-2-硝基芳烃 ,
反式-4-氨基环己醇盐酸盐 ,
2-氨基苯并咪唑 ,
EGFRT790M 抑制剂 ,
合成 ,
抗肿瘤活性
收稿日期: 2018-03-01
基金资助: 中科院战略性先导科技专项子课题(XDA12020335)
通讯作者:
周先礼，教授， E-mail： zhouxl@swjtu.edu.cn
作者简介 : 段京义(1990-)，男，汉族，四川彭州人，硕士研究生，主要从事药物化学的研究。 E-mail： 1473690006@qq.com
引用本文:
段京义, 张银勇, 潜安然, 童林江, 谢华, 周先礼. 新型2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M 抑制剂的合成及其生物活性[J]. 合成化学, 2018, 26(9): 637-646.
T790M Inhibitors. Chinese Journal of Synthetic Chemistry, 2018, 26(9): 637-646.
链接本文:
http://www.hchxcioc.com/CN/10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.09.18055 或 http://www.hchxcioc.com/CN/Y2018/V26/I9/637
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