富马酸丙酚替诺福韦合成工艺改进
赵明礼* , 王喆, 舒伟, 柴雨柱, 徐丹, 朱春霞
南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京 210046
Progress Improvement of The Synthesis of Tenofovir Alafenamide Fumarate
ZHAO Ming-li* , WANG Zhe, SHU Wei, CHAI Yu-zhu, XU Dan, ZHU Chun-xia
Nanjing Chia TaiTianqing Pharmaceutical Co.,Ltd., Nanjing 210046, China
摘要 对富马酸丙酚替诺福韦的合成工艺进行了改进，以干燥的替诺福韦为起始原料，与亚磷酸三苯酯反应得到 (R )-9-(2-( 苯基磷酰基甲氧基 ) 丙基 ) 腺嘌呤（ 3 ） ; 3 被氯化亚砜氯代得 (R )-9-(2-((( 苯基 )( 氯代 )( 磷酰基 ) 甲氧基 ) 丙基 ) 腺嘌呤（ 4 ） ; 4 与 L- 丙氨酸异丙酯盐酸盐缩合得 9-((R )-2-(((S )-((1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯氧基磷酰基 ) 甲氧基 ) 丙基 ) 腺嘌呤（ 5 ） ; 5 经析晶纯化得 9-((R )-2-(((S )- （ ((S )-1-( 异丙氧基羰基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯氧基磷酰基 ) 甲氧基 ) 丙基 ) 腺嘌呤（丙酚替诺福韦， 6 ） ; 6 与富马酸成盐得富马酸丙酚替诺福韦 , 其结构经 1 H NMR, 13 C NMR, MS(ESI) ，元素分析和 XRD 确证。按改进工艺进行公斤级规模放大，产品总收率达到 32.2% ，化学纯度 99.92% ，非对映异构体纯度 99.99% 。
关键词 ：
富马酸丙酚替诺福韦 ,
抗乙肝病毒 ,
药物合成 ,
工艺改进 ,
放大
收稿日期: 2019-10-10
基金资助: 江苏省高层次创新创业人才引进计划
作者简介 : 赵明礼(1984-)，男，汉族，河南南阳人，博士，主要从事新药研发研究。 E-mail： zhaominglixx@163.com
引用本文:
赵明礼, 王喆, 舒伟, 柴雨柱, 徐丹, 朱春霞. 富马酸丙酚替诺福韦合成工艺改进[J]. 合成化学, 2020, 28(3): 222-228.
链接本文:
http://www.hchxcioc.com/CN/DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19341 或 http://www.hchxcioc.com/CN/Y2020/V28/I3/222
[1]
孙忠华, 叶欣, 王吉, 胡小丽, 陈益林, 宦玉亮, 朱怡君. 卡托普利合成工艺改进及有关物质合成
[2]
周韵秀, 宋明辉, 王小龙, 于海涛. JAK2II型抑制剂CHZ868的合成
[3]
肖珍, 周玲佳, 王秋秋, 朱五福. 抗肿瘤药物奥莫替尼的合成
[4]
寇玉辉, 张英俊, 谢洪明, 蒋海港, 林兴龙, 许娟. 新型Venetoclax四氢吡喃衍生物的合成
[5]
寇玉辉, 张英俊, 谢洪明, 蒋海港, 林兴龙. 新型Venetoclax哌嗪衍生物的合成
[6]
李顺来, 李秀秀, 任朝瑞, 杜洪光. 巴氟替尼中间体(R )-3-二甲氨基吡咯烷的合成
[7]
安光奎, 任金娜, 张昊, 薛志勇. 酯类前药阿魏酸丹皮酚酯的合成
[8]
姜欣怡, 曾晓萍, 韦可心, 梁光义, 徐必学. 新型N -甲基马蹄金素衍生物的合成及抗乙肝病毒活性
[9]
赵艳利, 杜蔚, 宋巍, 宋苗苗, 张国刚, 冯雪. 铁死亡激活剂Erastin的合成
[10]
李国贤, 张杰, 罗宏军, 张春来, 孟志, 姜琦, 任中杰. 手性拆分法制备雷美替胺关键中间体(S )-2-(1,6,7,8-四氢-2H -茚并[5,4-b ]呋喃-8-基)乙胺
[11]
姚明, 董志强, 张冕, 李立威. 阿西美辛的合成新方法
[12]
徐桂清, 朱荣荣, 毛雪莹, 毛龙飞, 吴斗灿, 高原, 姜玉钦, 李伟. 盐酸多西环素的合成新方法
[13]
乔玉辉, 孙英杰, 邹胜, 黄冲, 朱槿, 黄晴菲, 王启卫. 2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-1-氧化物的合成
[14]
张静静,姚明, 杨森, 熊航行, 刘生鹏. 抗结核候选药物PA-824的合成工艺优化
[15]
李聪豪, 潘鹏, 郭红云. 合成盐酸氨溴索的新方法
2020, Vol. 28 
